武田有紀子 医学研究科研究員、岩井一宏 同教授（プロボスト・理事・副学長）、植木将弘 北海道大学特任助教、有賀正 同名誉教授、松本直通 横浜市立大学教授らの研究グループは、稀少遺伝性自己炎症性疾患の一種である、OTULIN関連自己炎症症候群（Otulin-related autoinflammatory syndrome: ORAS）について、世界で初めて常染色体顕性遺伝形式で発症することを証明しました。
OTULINは直鎖状ユビキチン鎖を脱ユビキチン化する唯一の酵素であり、炎症・細胞死など様々な生体機能に関連します。その機能低下では全身性炎症と好中球性皮膚炎を特徴とし、TNF阻害治療が有効なORASを常染色体潜性遺伝形式で発症します。
本研究グループは、新生児期から全身性炎症と好中球性皮膚炎を発症し、TNF阻害治療が著しく有効だった患者に対して、遺伝子全エクソン解析を行い、OTULINに未報告のバリアント（遺伝子変化）を確認しました。当該患者の細胞では、ORASの特徴である直鎖状ユビキチン鎖の蓄積や細胞死が増加していたのです。一方で、既報と異なり、疾患関連性が疑われるバリアントが一つのみであったことから、さらに解析を進めたところ、異常OTULINタンパクは安定性が正常のものと同等であること、機能が著しく低下していること、正常タンパクの機能を阻害することを確認し、常染色体顕性遺伝形式で発症したことを明らかにしました。
本研究は既報の疾患に新たな視点を追加することで、未診断患者の診断に繋がる可能性があり、炎症・細胞死などの研究進展に寄与できると考えられます。
本研究成果は、2024年4月23日に、国際学術誌「The Journal of Experimental Medicine」に掲載されました。
【DOI】
https://doi.org/10.1084/jem.20231941
【書誌情報】
Yukiko Takeda, Masahiro Ueki, Junpei Matsuhiro, Erik Walinda, Takayuki Tanaka, Masafumi Yamada, Hiroaki Fujita, Shunichiro Takezaki, Ichiro Kobayashi, Sakura Tamaki, Sanae Nagata, Noriko Miyake, Naomichi Matsumoto, Mitsujiro Osawa, Takahiro Yasumi, Toshio Heike, Fumiaki Ohtake, Megumu K. Saito, Junya Toguchida, Junko Takita, Tadashi Ariga, Kazuhiro Iwai (2024). A de novo dominant-negative variant is associated with OTULIN-related autoinflammatory syndrome. Journal of Experimental Medicine, 221, 6, e20231941.
