催奇性を回避できるサリドマイドの改良とPROTACへの応用―重篤な副作用を軽減したタンパク質分解誘導剤開発への第一歩―

　宮川拓也 生命科学研究科准教授、山中聡士 愛媛大学特定助教、澤崎達也 同教授、降旗大岳 同特定研究員、柳原裕太 同特定助教、今井祐記 同教授、柴田哲男 名古屋工業大学教授、小迫英尊 徳島大学教授、田之倉優 東京大学名誉教授らの研究グループは、サリドマイドの重篤な副作用である催奇形性を軽減したサリドマイドの改良とそれを応用した新たなPROTACの開発に成功しました。

　サリドマイドは半世紀以上前に開発され、胎児に重篤な催奇性を誘発し、世界最大の薬害を引き起こした低分子薬剤として広く知られています。現在、サリドマイド誘導体は血液がんの治療薬として年間約1兆円以上の規模で使用されています。しかしながら、催奇性を回避したサリドマイド誘導体は報告されていません。これまでの研究から、サリドマイドやサリドマイド誘導体はタンパク質を分解誘導するタンパク質分解誘導剤であることが明らかになっていました。本研究では、抗血液がん作用に関与するタンパク質を選択的に分解誘導するサリドマイド誘導体の開発を行いました。開発したサリドマイド誘導体は、多発性骨髄腫や5q MDS症候群などに既存薬レナリドミドと同等以上の抗増殖活性を示しました。さらに、次世代の治療薬として期待されているキメラ化合物PROTACへ応用したところ、催奇性に関与するタンパク質の分解が抑制され、薬効標的タンパク質をより選択的に分解誘導することを示しました。本研究成果により、催奇性を回避したサリドマイド誘導体の開発や様々な疾患に対する選択的なPROTACsの開発が促進されることが期待されます。

　本研究成果は、2023年8月18日に、国際学術誌「Nature Communications」に掲載されました。