佐藤佳 ウイルス・再生医科学研究所講師、小柳義夫 同教授らの研究グループは、ヒト免疫システムを再構築し、HIV－1（ヒト免疫不全ウイルス1型）に感受性をもつ小動物モデル「ヒト化マウス」を用い、HIV－1感染最初期におけるウイルスタンパク質と内因性免疫のせめぎあいの分子メカニズムを解明しました。本研究成果は、エイズの病態解明の一助となるのみならず、HIV－1の起源を辿る上でも重要な知見となると考えられます。
本研究成果は、2018年1月11日午前2時にCell Press社の学術誌「Cell Host & Microbe」に掲載されました。
研究者からのコメント
本研究成果によって、HIV－1と内因性免疫のせめぎあいの分子メカニズムの一端が明らかとなりました。この成果は、HIV－1という感染症がどのようにして誕生したのか、というウイルスの起源と進化を紐解く上でも重要な知見であると考えられます。
ヒト化マウスモデルをプラットフォームとした今後の研究により、ウイルスと宿主のせめぎ合いの原理がより明らかとなることが期待されます。
概要
エイズは、HIV－1の感染によって引き起こされる感染症であり、結核、マラリアと並ぶ世界三大感染症の一つです。現在、全世界において約3,000万人以上がHIV－1に罹患していると報告されていますが、エイズを根治する治療法はいまだ確立されていません。HIV－1感染症／エイズの根治療法が確立できない問題の一つには、HIV－1の感染宿主域がヒトとチンパンジーに限られており、その感染病態を動物モデルを用いて再現できないことが挙げられます。
本研究グループは、ヒト造血幹細胞を移植し、ヒト免疫システムを再構築した小動物モデル「ヒト化マウス」を用いました。ヒト化マウスはHIV－1に対して感受性であり、その感染病態を再現することができます。ヒト化マウスモデルに加え、特定の遺伝子を選択的に欠失・破壊することによって、その遺伝子の機能を解析するリバースジェネティクス法を駆使して作製したさまざまな変異体ウイルスを用いることで、多様な分子的機能をもつアクセサリータンパク質の一つVpuが、内因性免疫の一つ「テザリン (tetherin)」を抑制する活性が、感染初期における効率的なウイルス増殖に重要であることを解明しました。さらに、HIV－1の祖先ウイルスと考えられているSIVcpzの変異体ウイルスを用いることで、Vpuがテザリンを拮抗阻害する活性を獲得することが、ヒトに適応進化する上で重要であることを実証しました。
図：ヒト免疫システムを再構築した小動物モデル「ヒト化マウス」を用い、HIV－1 Vpuがテザリンを拮抗阻害することが、感染最初期における効率的なウイルス増殖に必須であることを明らかにし（図右）、SIVcpz Vpuがテザリンを拮抗阻害する活性を獲得することが、HIV－1としてヒトに適応進化する上で重要であることを、「ヒト化マウス」モデルを用いて実証した（図左）。
詳しい研究内容について
書誌情報
【DOI】 https://doi.org/10.1016/j.chom.2017.12.009
Eri Yamada, Shinji Nakaoka, Lukas Klein, Elisabeth Reith, Simon Langer, Kristina Hopfensperger, Shingo Iwami, Gideon Schreiber, Frank Kirchhoff, Yoshio Koyanagi, Daniel Sauter, Kei Sato (2018). Human-Specific Adaptations in Vpu Conferring Anti-tetherin Activity Are Critical for Efficient Early HIV-1 Replication In Vivo. Cell Host & Microbe, 23(1), 110-120.e7.
- 科学新聞（1月19日 6面）に掲載されました。
