森泰生 工学研究科教授、西田基宏 生理学研究所教授（兼・九州大学教授）らの研究グループは、九州大学、群馬大学、東京大学と共同で、心筋細胞膜に存在し抗がん剤投与により発現増加するTRPC3チャネルが、活性酸素を発生することで心筋細胞を萎縮させることを発見しました。さらに、TRPC3チャネルを阻害する化合物が、抗がん剤誘発性の心不全を軽減することを明らかにしました。
本研究結果は、2017年8月3日午後10時に米国の科学誌「JCI insight」オンライン版に掲載されました。
研究者からのコメント
本研究により、TRPC3－Nox2複合体形成が抗がん剤誘発性の心筋萎縮を引き起こす原因となることが明らかとなりました。今後、TRPC3チャネル活性およびTRPC3－Nox2相互作用を阻害する薬と抗がん剤の併用療法の開発が、健康長寿社会の実現や医療経済的負担の軽減に大きく貢献するものと期待されます。
概要
抗がん剤を用いる化学療法は、全身性がん治療の第一選択です。しかし、抗がん剤は疲労感、倦怠感や筋肉痛、ひどい場合は心筋症といった副作用を起こすことが問題視されています。原因は心筋や骨格筋などの萎縮であることは知られていましたが、抗がん剤が筋萎縮を起こす機構は不明でした。
本研究グループは2016年、心筋細胞膜上に存在するCa 2+ 透過型カチオンチャネル（transient receptor potential canonical (TRPC) 3）が、酸化ストレスの原因となる活性酸素の生成酵素である細胞膜タンパク質NADPHオキシダーゼ２（Nox2）と相互作用し、Nox2タンパク質の分解を抑制（安定化に寄与）していることを報告しました。さらにTRPC3チャネルは心筋細胞の物理的伸展刺激により活性化し、Nox2からの活性酸素生成を促すことで、心臓の線維化（硬化）を誘導することも明らかにしてきました。
今回本研究グループは、高用量のアントラサイクリン系抗がん剤ドキソルビシン（商品名：アドリアシン）が、心臓において急性期にTRPC3－Nox2タンパク複合体数を増加し、酸化ストレスを誘発することで心筋細胞を萎縮させることを、マウスを用いて明らかにしました。ドキソルビシン投与は、心筋細胞の「低酸素化」を誘発することでTRPC3タンパク質の発現を増加し、TRPC3がNox2タンパク質を安定化することでNox2依存的な活性酸素の生成を促し、結果的に心筋細胞を萎縮させることがわかりました。TRPC3とNox2の相互作用を特異的に阻害するタンパク質をマウスの心筋細胞に特異的に発現させたところ、ドキソルビシン投与によるマウスの心筋萎縮と心機能低下が軽減されました。さらに、TRPC3チャネルを阻害することが報告されている複数の化合物の中から、TRPC3－Nox2複合体形成も抑制できる化合物pyrazole－3を同定し、pyrazole－3がドキソルビシン誘発性の心筋萎縮を顕著に抑制することも明らかにしました。
図：TRPC3－Nox2複合体形成はドキソルビシン（DOX）誘発性の心筋萎縮（心不全）も仲介
アントラサイクリン系抗がん剤ドキソルビシン（DOX）の累積投与が心筋症発症リスクを高めること、心筋細胞死が起こる前段階で心筋萎縮が起こることが知られている。本研究グループはDOX投与マウス心臓で心重量の減少と逆相関的にTRPC3やNox2タンパク質の発現量が増大することを発見した。TRPC3－Nox2タンパク質の発現増加を抑制することで、DOX誘発性の心筋萎縮とそれに伴う心機能低下が抑制されることを明らかにした。
詳しい研究内容について
書誌情報
【DOI】 https://doi.org/10.1172/jci.insight.93358
Shimauchi T, Numaga-Tomita T, Ito T, Nishimura A, Matsukane R, Oda S, Hoka S, Ide T, Koitabashi N, Uchida K, Sumimoto H, Mori Y and Nishida M.（2017). TRPC3-Nox2 complex mediates doxorubicin-induced myocardial atrophy. JCI Insight, 2(15), e93358.
- 中日新聞（8月4日 32面）に掲載されました。
