寺尾知可史 医学研究科ゲノム医学センター特定助教（現在ハーバード大学博士研究員）、吉藤元 医学部附属病院助教を中心とする多施設共同研究グループは、14施設470名の高安病（高安動脈炎、以下TAK）患者さんデータを用いて、炎症性腸疾患の一つである潰瘍性大腸炎（以下UC）の合併が多いこと、合併例の特徴、両疾患が遺伝的に類似性を示すことを明らかにしました。
本研究成果は、2015年4月30日（米国東部時間）に「Arthritis and Rheumatology」誌の電子版に掲載される予定です。
研究者からのコメント
本研究は、比較的稀な疾患でも多施設共同研究で多くの症例を集めて解析することにより、合併症の頻度・合併例の臨床的特徴と関連遺伝子・両疾患の遺伝的な類似性という重要な医学的エビデンスを提示できたことに大きな意義があります。
稀な疾患は検体を集めることが難しく、その疾患のために薬剤が開発されることも難しいのですが、本研究のように、症例を蓄積して他の「ありふれた疾患（common disease）」との病態の近さを証明できれば、common diseaseにおける治療を導入することによって希少疾患の新規治療の開発へとつながる可能性があると思われます。
ポイント
- 高安病患者470名を解析し、6.4%（95%信頼区間 4.3～9.0%）に潰瘍性大腸炎を合併することを示した。
- 合併患者は非合併患者よりも若年発症で、疾患感受性遺伝子HLA-B*52:01を有する割合が高かった。
- HLA以外の多くの遺伝因子も両疾患は共有しており、共通の病態があることが示唆された。
概要
TAKは大動脈およびその主要な枝を侵す稀な血管炎で、本邦で5000～10000人の患者さんがいると推定されています。ヒト白血球の血液型であるHLA-B*52:01が発症に関わっているほか、2013年に本グループは、全ゲノム関連解析によって IL12B を含む新規2遺伝子領域が発症に関わっていることを明らかにしました。炎症性腸疾患はUCとクローン病からなる疾患群で、本邦で約20万人の患者さんがいます。炎症性腸疾患は比較的患者数が多く、common diseaseと言えます。TAKにおいてはUCの合併が時に見られ、症例報告が多くなされてきましたが、実際にどれほどの合併があり、合併例の特徴は何か、と言ったことは不明でした。
そこで本研究グループは、これまでの遺伝子研究で培った施設間ネットワークを用いて日本各地の14施設から470例の患者さん情報を蓄積して解析しました。その結果、470例中30例にUCの合併があることが分かりました。次に、合併例の臨床的特徴を調べた結果、合併例は非合併例に比して、より早期に（約6歳早く）TAKを発症していることが分かりました（p値0.0070）。一方で、大動脈弁閉鎖不全症や虚血性心疾患、脳梗塞といった重篤な合併症には明らかな差は認められませんでした。
次に、両疾患の遺伝的類似性を調べました。UCは世界的に多い疾患であり研究が進んでおり、これまでに100以上の関連遺伝子が分かっています。それらのうち、非HLAの遺伝子多型についてUC非合併のTAKにおける関連を調べたところ、UCのリスクになる多型はTAKでもリスクになり、UCになりにくい多型はTAKにもなりにくいことが分かりました（p値0.0054）。さらにそのなりやすさ／なりにくさの程度も両疾患で相関することが分かりました（図B：p値0.0012）。このことから、両疾患の遺伝的背景は共通している部分が大きいことが分かりました。
図：TAKとUCの遺伝的背景は共有している部分が大きく、HLA-B*52:01が特に重要である。
（A）HLA-B*52:01を持つ合併例（TAK,UC）・非合併例（TAK）・一般日本人の割合
（B）UC関連遺伝子の、TAKおよびUCにおける寄与度の比較
詳しい研究内容について
書誌情報
[DOI] http://dx.doi.org/10.1002/art.39157
Chikashi Terao, Takayoshi Matsumura, Hajime Yoshifuji, Yohei Kirino, Yasuhiro Maejima, Yoshikazu Nakaoka, Meiko Takahashi, Eisuke Amiya, Natsuko Tamura, Toshiki Nakajima, Tomoki Origuchi, Tetsuya Horita, Mitsuru Matsukura, Yuta Kochi, Akiyoshi Ogimoto, Motohisa Yamamoto, Hiroki Takahashi, Shingo Nakayamada, Kazuyoshi Saito, Yoko Wada, Ichiei Narita, Yasushi Kawaguchi, Hisashi Yamanaka, Koichiro Ohmura, Tatsuya Atsumi, Kazuo Tanemoto, Tetsuro Miyata, Masataka Kuwana, Issei Komuro, Yasuharu Tabara, Atsuhisa Ueda, Mitsuaki Isobe, Tsuneyo Mimori and Fumihiko Matsuda
"Takayasu arteritis and ulcerative colitis –high concurrence ratio and genetic overlap"
Arthritis and Rheumatology Accepted manuscript online: 30 APR 2015
