小川誠司 教授が武田医学賞を受賞しました。（2017年9月21日）

小川誠司 医学研究科教授が武田医学賞を受賞しました。

同賞は、医学界で優れた業績を挙げ、医学ならびに医療に優れた貢献を果たされた学者・研究者に贈呈されるもので、今回で61回目となります。

小川教授の受賞テーマは「成人T 細胞白血病の分子基盤とがんの免疫回避に関わるメカニズムに関する研究」です。

成人T細胞白血病・リンパ腫(ATL)は、我が国を主要な流行地域の一つとするHuman T-cell leukemia virus type-1 （HTLV-1）の感染によって発症する高度に難治性のT細胞腫瘍です。しかし、HTLV-1感染のみではATLの発症に至ることはなく、従来、乳児期の初感染からATLの発症にいたる数十年の間に感染T細胞に蓄積するゲノム変異がATLの発症に必須の役割を担うことが示唆されてきましたが、具体的な変異標的についての知見に乏しく、その解明が待たれていました。小川教授らは、300例を超えるATLのコホートについて、全ゲノムシーケンスを含む、統合的なゲノム解析を行うことにより、T細胞受容体／NFκBシグナル経路（ PLCγ1 、PKCβ、CARD11、RHOA, IRF1、CD28/CTLA4 等）やT細胞分化に関わる一群の転写因子（ IKZF2 、GATA3、TBL1XR1 等）、G蛋白共役受容体（ CCR4, CCR7, GPR183） や、エピジェネシス制御因子、細胞周期やDNA修復に関わる遺伝子など、少なくとも50以上の遺伝子群が、系統的に体細胞性変異を生じていることを明らかにしました。本研究は、HTLV1の発見以来、ATLの病態解明に関するもっとも重要な成果であって、これまで殆ど不明であったATLにおける遺伝子変異の全体像が一挙に解明されたことにより、ATLの分子病態の解明が大きく前進するとともに、PCLγ1、PKCβを含む、主要な変異分子を標的とする分子創薬の端緒が開かれました。一方、ATLの網羅的ゲノム解析を契機として見いだされた PD-L1 遺伝子の構造異常とこれによるがん免疫回避のメカニズムの解明も注目に値します。すなわち、小川教授らは、 PD-L1 遺伝子の3’-UTRを含む構造異常がATLの約1/4の症例で生じており、これによってPD-L1の顕著な発現上昇が誘発されること、これによる免疫監視機構からの回避がATLの発症に決定的な役割を担っていること、また、同様のメカニズムは、ATLのみならず、他の悪性リンパ腫や固形腫瘍においても広く認められること、さらに、これらの異常を有する腫瘍の増殖がチェックポイント阻害剤によって抑制されることを明らかにしました。同研究によって、その3’-UTRを介したPD-L1の新たな発現調節機構が見いだされたことは、PD-L1を介したがんの免疫回避のメカニズムの解明に新たな視点を提供するのみならず、3’-UTRを含む構造異常は、チェックポイント阻害剤が著効すると期待されるがん患者を同定するための有用なバイオマーカーとなる可能性が示唆されており、ATLのゲノム解析の全容の解明とこれを通じたがんの免疫回避のメカニズムの解明が受賞につながりました。

贈呈式は、11月13日に東京都内で執りで執り行われる予定です。