細胞膜リン脂質の分布を制御する新しいメカニズムを発見―膜の変形を感知する脂質輸送分子の変異による神経疾患の治療へ道―

　野村紀通 医学研究科准教授、岩田想 同教授、宮田佑吾 東京科学大学助教、瀬川勝盛 同教授、高橋捷也 横浜市立大学博士課程学生、李勇燦 同助教、西澤知宏 同教授、和泉自泰 九州大学准教授、高橋政友 同助教、秦康祐 同特任助教、馬場健史 同教授、長田重一 大阪大学特任教授らの共同研究グループは、細胞膜リン脂質の非対称分布を制御する新しいメカニズムを発見しました。

　哺乳動物細胞の細胞膜はリン脂質二重層で構成され、その脂質は二層間で非対称に分布しています。この研究は、細胞に最も多く存在するリン脂質であるホスファチジルコリンやスフィンゴミエリンの非対称分布に関する謎を解明する重要な一歩となります。本研究グループは、ゲノムワイドスクリーニングの手法を用いて、TMEM63Bというタンパク質が細胞膜の構造変化に応答し、膜脂質を双方向に移動させる新しいタイプのスクランブラーゼとして機能することを発見しました。また、TMEM63Bの「閉じた構造」と「開いた構造」を決定することに成功し、膜構造の感知機構と脂質輸送機構を解明しました。さらに、TMEM63Bを欠損した細胞では細胞膜のホスファチジルコリンやスフィンゴミエリンの量が顕著に変化することも確認しました。これまでに神経変性を伴うてんかん性脳症の患者にTMEM63Bの点変異が同定されていますが、本研究により病原性点変異をもつTMEM63Bが膜の構造変化とは無関係に常に活性化しており、細胞膜リン脂質の非対称分布を崩壊させていることが明らかになりました。

　本研究は、細胞膜リン脂質の非対称分布の分子機構だけでなく、細胞がどのように膜の変形に応答するのかという根幹的な問題にも重要な知見を与えます。今後、このタンパク質を詳細に解析することで、細胞膜脂質の非対称分布の分子機構、膜の変形に対する応答機構、さらには関連する神経疾患の病態解明や治療法の開発に寄与することが期待されます。

　本研究成果は、2024年10月18日に、国際学術誌「Nature Structural & Molecular Biology」に掲載されました。