コルチゾール産生腫瘍の前駆病変を世界で初めて発見－副腎腫瘍の発生メカニズムの解明と副腎皮質疾患の治療への応用に期待－

　ヒトの副腎皮質は球状層、束状層、網状層からなる3層構造を形成し、3層特異的に、生命維持に不可欠なステロイドホルモン（アルドステロン、コルチゾール、副腎アンドロゲン）を分泌します。副腎皮質の構造は動物の種類により大きく異なっており、ヒトの副腎皮質3層構造の形成・維持機構は、十分に解明されていません。副腎皮質にはしばしばホルモンを産生する腫瘍が発生します。クッシング症候群を引き起こすコルチゾール産生腫瘍（CPA）は、GNASやPRKACAなどの遺伝子変異を有することが報告されていますが、その発生機構は明らかではありませんでした。

　小川誠司 医学研究科教授と⼩川佳宏 九州⼤学主幹教授を中心とする研究グループは、鈴木穣 東京大学教授らとの共同研究により、GNAS変異を有する副腎皮質内の微小病変として｢ステロイド産生結節（steroids-producing nodule：SPN）｣を世界で初めて発見しました。ゲノム解析や空間トランスクリプトーム解析などの最新技術を駆使し、遺伝子変異した細胞がクローン増殖してSPNを形成し、SPNを前駆病変としてCPAに進展することを明らかにしました。興味深いことに、SPNは束状層様構造と網状層様構造による特徴的な2層構造を呈します。束状層様構造には細胞増殖を促進する作用、網状層様構造には免疫応答により増殖を抑制する作用があり、この2層構造が腫瘍形成において相反する効果を持つことを示しました。また、SPNの層構造の形成にはGNAS変異によるPKA経路の亢進が関与することが明らかになりました。

　本研究成果は、副腎腫瘍の発生機構とヒト副腎皮質の形成・維持機構の理解に新たな知見をもたらすとともに、ヒトの副腎皮質層構造の形成・維持機構の解明に向けて大きな手掛かりになり、今後、副腎腫瘍の治療や、副腎皮質萎縮による副腎皮質機能低下症の予防や治療への応用が期待されます。

　本研究成果は、2024年4月3日に、国際学術誌「eBioMedicine」にオンライン掲載されました。