青木友浩 医学研究科特定准教授、成宮周 同特任教授らの研究グループは、脳動脈瘤の発生やそれが徐々に大きくなる原因の一つである脳の血管の炎症反応がどのように制御されているのかについて、その仕組みの一端を明らかにしました。今回の研究ではマクロファージ（白血球の一種）に存在するEP2という受容体が、炎症を起こすさまざまな物質の反応を増強していることを発見しました。これまでもEP2が脳血管の炎症に関わっていることは分かっていましたが、どの細胞でどのように働き炎症を起こしているのか、詳細な仕組みは分かっていませんでした。
本研究成果は、2017年2月8日午前4時に「Science Signaling」に掲載されました。
研究者からのコメント
左から、成宮特任教授、青木特定准教授
本研究から、脳動脈瘤の形成や進行に重要な役割を持つ炎症反応が、マクロファージに存在するPGE 2 －EP2－NF－κB経路により担われていることが明らかとなりました。また、脳動脈瘤に対する治療薬の標的因子としてEP2が有望であることも分かりました。脳動脈瘤の治療薬の開発は、国民皆保険の恩恵や脳ドックの普及により脳動脈瘤が破裂前の状態で多く発見される我が国が世界をリードできる（すべき）課題であり、我が国発の脳動脈瘤治療薬開発とそれによる「くも膜下出血の無い安心な日本（世界）」の実現をめざし、研究を進めていきたいと考えています。さらに、EP2が脳動脈瘤以外でも癌やアルツハイマー病などでも病態制御を行うことが報告されていることから、EP2阻害薬が開発できるとそれらの疾患に対しての新規治療薬としての応用も期待できます。
概要
脳動脈瘤は、脳血管分岐部に形成される嚢状の病変であり、死亡率・後遺症率ともに極めて高い（死亡率50％）くも膜下出血の原因疾患です。また、脳動脈瘤を持っているのは人口の数パーセントと比較的多く、国内でも数百万人いると推定されます。多くの脳動脈瘤は脳ドックなどにより未破裂の状態で発見されます。そのため、これら未破裂の脳動脈瘤には破裂予防（くも膜下出血発症予防）のための「先制医療」としての医療介入が可能な状況です。しかし、脳動脈瘤の治療法には外科的治療法しか存在しないため、現状では外科治療の対象とならない多くの症例（国内でも半数以上）が未治療です。破裂した場合の重篤性を考えると、これら多くの未破裂脳動脈瘤に対する有効な薬物治療法開発は社会的急務だと言えます。
既にこれまでの研究で、脳動脈瘤の発生や進行・悪化には血流により脳血管壁にストレスがかかりそれにより引き起こされる炎症反応が重要であることが分かっていました。また、このような炎症反応に転写因子であるNF－κBの活性化が重要であること、炎症反応が生理活性脂質の一種であるProstaglandin E 2 （PGE 2 ）によりその受容体の一つであるEP2を介して制御されることも本研究グループにより発見されていました。しかし、PGE 2 －EP2経路が脳血管壁のどの細胞種で機能し脳動脈瘤の病態を制御するのか、EP2経路が病変内でどのようにNF－κBの活性化による炎症反応を制御するのか、またEP2経路が脳動脈瘤の創薬標的となり得るのかは不明でした。
そこで本研究グループは、まずヒトの脳動脈瘤標本を用いて、PGE 2 を産生する酵素であるCOX－2とEP2の発現が多い病変ほど、脳動脈瘤内へのマクロファージ浸潤数が多いことを発見しました。さらに、NF－κBの活性化を蛍光たんぱく質の発現で追跡できるマウスを作製し、NF－κB活性化が脳動脈瘤壁でどのように変化するのか検討すると、病態形成初期には血管内皮細胞と浸潤マクロファージでNF－κBが活性化していることが分かりました。この活性化は脳動脈瘤の進行に伴い脳血管壁全体へ波及していました。
続いて血管内皮細胞とマクロファージそれぞれの細胞だけでNF－κBの活性化を抑制できるマウスを作製し、脳動脈瘤誘発処置を行ったところ、マクロファージでNF－κB活性化を抑制した場合でのみ脳動脈瘤形成が抑制されました。また、NF－κBを活性化させる因子であるEP2の発現をマクロファージのみで欠損させても同様に脳動脈瘤形成が抑制されました。そして、これらマクロファージだけでEP2を欠損させる、もしくはNF－κB活性化を抑制することで、脳動脈瘤で起こっている脳血管壁全体での炎症反応や病変内へのマクロファージの浸潤数が抑制されました。これらの結果から、マクロファージ内に存在するPGE 2 －EP2－NF－κB経路が脳血管壁での炎症反応を制御することで脳動脈瘤が発症・進行することが分かりました。
詳しい研究内容について
書誌情報
【DOI】 http://doi.org/10.1126/scisignal.aah6037
Tomohiro Aoki, Juhana Frȍsen, Miyuki Fukuda, Kana Bando, Go Shioi, Keiichi Tsuji, Eliisa Ollikainen, Kazuhiko Nozaki, Johanna Laakkonen, Shuh Narumiya. (2017). Prostaglandin E2–EP2–NF-kB signaling in macrophages as a potential therapeutic target for intracranial aneurysms. Science Signaling, Vol. 10, Issue. 465, eaah6037.
- 朝日新聞（2月8日 1面）、京都新聞（2月8日 23面）および読売新聞（2月21日夕刊 11面）に掲載されました。
