武田俊一 医学研究科教授、笹沼博之 同准教授らは、身体のなかの神経細胞を含む多くの細胞で日常的にDNA2重鎖切断が発生していることを証明しました。これは発がんの原因になる病的なDNA2重鎖切断が、放射線被曝していなくてもすべての細胞で毎日複数個起こっていることを意味します。
本研究成果は2016年11月4日午前1時に、Cell社の学術誌 「Molecular Cell」に掲載されました。
研究者からのコメント
笹沼准教授
iPS細胞を治療に応用するときに、iPS細胞を培養中に変異が蓄積するという問題がありました。私たちの研究から発がん効果の強い変異の発生原因、すなわち2重鎖DNA切断の自然発生の原因（トポイソメラーゼ2の触媒反応中の間違い）と、その変異蓄積を抑制している分子機構、すなわちMre11酵素の機能が解明できました。Mre11酵素が関与するDNA2重鎖切断修復経路の機能が不十分だと、切断が正確かつすぐに修復できず、染色体転座や長い染色体DNA領域の欠損、染色体ロスの原因になります。iPS細胞を培養中に変異を蓄積する主要な分子機構も、そのかなりの部分を上記のメカニズムで説明できると考えています。今後、私たちの研究によって少しでも病気で苦しむ人が減ることを切に願っています。
概要
2015年のノーベル化学賞の受賞者の1人、Thomas Lindahl博士は、従来細胞のなかで非常に安定と考えられてきた染色体DNAに、多様な損傷（DNAを構成している化合物におこる酸化、加水分解などの異常な化学反応）が大量に生じることを発見しました。染色体DNAが一見非常に安定に見えたのは、大量の損傷がたくさんの種類の酵素によって正確に修復されているからでした。
しかし、DNA損傷は稀に不正確に修復され変異に変換されます。また、変異の蓄積は発がんの原因になります。DNA損傷のなかで最も細胞毒性が高くかつ発がん性の高いものがDNAの2重鎖切断です。DNA2重鎖切断は、正確にすぐに修復されないと、染色体転座や長い染色体DNA領域の欠損、および染色体ロスの原因となります。従来、変異の原因になるような病的なDNA2重鎖切断が自然発生することは、特に増殖しない細胞（神経細胞、肝細胞など）では、非常に少ないとされてきました。
そこで本研究グループは、Mre11と呼ばれるDNA切断酵素をコードする遺伝子が試薬を添加したときだけ人工的に欠損されるヒト細胞（条件変異細胞）を作成しました。そしてMre11酵素を無くすと、DNA2重鎖切断が自然発生し、その切断が原因で細胞が死ぬことを証明しました。
また、からまった2本の2重鎖DNAをほどく作用を持ち、ほどく時に一方の2重鎖DNAを一過性に切断する、トポイソメラーゼ2と呼ばれる酵素に焦点を絞って解析を進めました。その結果、Mre11酵素が修復しているDNA2重鎖切断の発生原因は、トポイソメラーゼ2が触媒反応中に間違いをおかすことだということが分かりました。
詳しい研究内容について
書誌情報
【DOI】
http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2016.10.011
Nguyen Ngoc Hoa, Tsubasa Shimizu, Zhong Wei Zhou, Zhao-Qi Wang, Rajashree A. Deshpande, Tanya T. Paull, Salma Akter, Masataka Tsuda, Ryohei Furuta, Ken Tsutsui, Shunichi Takeda, Hiroyuki Sasanuma. (2016). Mre11 Is Essential for the Removal of Lethal Topoisomerase 2 Covalent Cleavage Complexes. Molecular Cell, Volume 64, Issue 3, Pages 580–592.
- 京都新聞（11月4日 20面）、読売新聞（11月13日 37面）に掲載されました。
