iPS細胞を用いた新たな腫瘍モデルにより、 肉腫形成メカニズムの一端を解明

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公開日

河村真吾 岐阜大学医学系研究科博士課程学生（受け入れ機関： iPS細胞研究所（CiRA））、山田泰広 CiRA教授らの研究グループは、ドキシサイクリン（Dox）誘導型EWS-FLI1発現システムを用いて、EWS-FLI1の発現を誘導する肉腫モデルマウスを作製しました。さらにマウスの肉腫から作製したiPS細胞を用いることにより、EWS-FLI1の発現以外に、成熟した骨への分化の阻害が肉腫形成に重要な役割を果たしていることを見出しました。今後、このようながん化モデルを用いて、抗がん剤の開発に貢献することが期待されます。

本研究成果は2016年3月17日正午（米国東部時間）に米国科学誌「Stem Cell Reports」で公開されました。

研究者からのコメント

左から河村博士課程学生、山田教授

本研究では、肉腫モデルマウスのがん細胞からiPS細胞を作製し、起始細胞（骨）に分化させることで、がん化を再現することに成功しました。また、がん化の過程を調べることで、成熟した骨への分化の阻害ががん化に重要な役割を果たしていることを見出しました。今後、このようなiPS細胞を用いたがん化モデルは、細胞分化の異常を標的とした抗がん剤の開発に貢献することが期待されます。

本研究成果のポイント

  • がん遺伝子EWS-FLI1の発現により増殖する細胞を用いて肉腫モデルマウスを作製
  • 肉腫モデルマウスの腫瘍細胞からiPS細胞を作製
  • 肉腫形成には、EWS-FLI1の発現に加え、骨分化の阻害が重要な役割を果たしていることが分かった

概要

肉腫は骨や筋肉に発生するがんで、患者さんが少ないために発生メカニズムの研究や治療法の開発が遅れています。中でも、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍（ESFT）は、小児から青年期に発症し、難治性の症例が多く見られます。ESFTの原因はEWS-FLI1融合遺伝子であることが知られていますが、この遺伝子をマウスやヒトの細胞に導入しても、肉腫は再現できないことから、腫瘍形成には他の要素が必要であることが示唆されていました。これまでに、EWS-FLI1の他、いくつかの遺伝子変異がESFTに関与していると報告されていますが、これらの変異が腫瘍の直接の原因になるのかを含め、どのように肉腫形成に寄与しているかは分かっていませんでした。

そこで、山田教授らの研究グループは、ドキシサイクリン（Dox）によりEWS-FLI1遺伝子の発現を調節できる肉腫モデルをマウス骨髄間質細胞から作製し、EWS-FLI1の発現と抑制を切り替えることで、EWS-FLI1以外に肉腫形成に必要な異常を見出すことを検討しました。また、通常困難とされる、がん細胞からのiPS細胞作製を試み、これらのiPS細胞をがんが生じる細胞（骨）に分化させることで、腫瘍形成のメカニズムを調べました。

EWS-FLI1の発現と、他の遺伝子異常に帰する骨分化の異常がどのように影響しあっているのかを解析しました。肉腫iPS細胞は、未分化な状態では、EWS-FLI1を発現させても増殖がより活性化されることはありませんでしたが、骨前駆細胞に分化してからDox添加によりEWS-FLI1発現をさせたところ、増殖活性を示しました。この増殖が活性化された細胞をマウスに移植し、マウスにDoxを投与してEWS-FLI1を誘導すると、腫瘍が発生しました。これらの結果により、遺伝子変異により骨分化に異常が見られる状態で、EWS-FLI1が発現すると腫瘍が形成されることが示唆されました。

通常のゲノム（正常な遺伝子背景）をもつ骨前駆細胞にEWS-FLI1を発現させても、肉腫（骨のがん）にはならない。ゲノムに傷がついた状態でEWS-FLI1を発現させると肉腫になる。肉腫の出現には、EWS-FLI1の発現に加えて、 ゲノムの傷が影響していることを示している。
ガンのゲノムでは、1.EWS-FLI1により骨分化が阻害される、2.ゲノムの異常により骨に分化し難い、の二つの異常により、未分化状態が維持され、腫瘍が形成される。

詳しい研究内容について

書誌情報

[DOI] http://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2016.02.009

［KURENAI］ http://hdl.handle.net/2433/212051

Shingo Komura, Katsunori Semi, Fumiaki Itakura, Hirofumi Shibata, Takatoshi Ohno, Akitsu Hotta, Knut Woltjen, Takuya Yamamoto, Haruhiko Akiyama and Yasuhiro Yamada
"An EWS-FLI1-Induced Osteosarcoma Model Unveiled a Crucial Role of Impaired Osteogenic Differentiation on Osteosarcoma Development"
Stem Cell Reports Vol. 6, Published: March 17, 2016

  • 京都新聞（3月18日 26面）および日刊工業新聞（3月18日 35面）に掲載されました。

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