アイカルディ・グチエール症候群の新規責任遺伝子IFIH1の同定

平家俊男 医学研究科教授、西小森隆太 同准教授を中心とする共同研究チームは、既報告遺伝子に変異を認めなかった3人のアイカルディ・グチエール症候群（Aicardi-Goutières syndrome：AGS）患者においてエクソーム解析を行い、3人全員にIFIH1遺伝子変異を同定しました。さらにこれらの変異について機能解析を行い、これらの変異がI型インターフェロンの産生亢進を引き起こすことを証明しました。

本研究内容は、2014年7月3日午前12時（米国東部時間）に米国科学雑誌「The American Journal of Human Genetics」誌電子版にて公開されます。

ポイント

• IFIH1遺伝子の変異がAGSの原因となることを証明
• IFIH1遺伝子の変異はこれまでに、IFIH1変異マウスを用いた研究やヒトゲノムワイド関連解析を通じて、SLEを含む自己免疫疾患と関連があることが報告されています。そのため本研究の成果がAGSとともに、SLE等の自己免疫疾患の病態解明および新たな治療につながることが期待されます。

概要

アイカルディ・グチエール症候群（AGS）は発達遅滞、小頭症、頭蓋内石灰化を伴う遺伝性の脳症であり、I型インターフェロン産生亢進により誘導される炎症がその病態の中心と考えられています。AGSの原因として複数の遺伝子の報告がありますが、それらに変異を認めないAGS患者が存在することから、新たな責任遺伝子の存在が想定されていました。

今回、本研究チームは本邦におけるAGS患者の全国調査において過去に同定された17人の患者のうち、既報告遺伝子に変異を認めない3人の患者においてエクソーム解析を行い、3人全員にIFIH1遺伝子変異を同定しました。これらの変異は遺伝子変異データベースに登録がなく、非常に稀であると考えられました。IFIH1遺伝子のコードするMDA5は細胞質内の核酸受容体の一つであり、MDA5受容体に二本鎖RNAが結合することにより、MDA5タンパクが重合することが引き金となって、I型インターフェロンの産生が生じます。今回の3種の変異の効果を調べるため、本研究チームは培養細胞にこれらの変異を有するIFIH1遺伝子を導入しました。するとこれらの細胞の中では下流のI型インターフェロンの発現や、インターフェロンにより制御される下流の遺伝子の発現が亢進することがわかり、同定した3種のIFIH1遺伝子変異が確かにAGSの原因であることが証明されました。

図：推定されるIFIH1変異によるAGS発症機序

詳しい研究内容について

アイカルディ・グチエール症候群の新規責任遺伝子IFIH1の同定