新たな生体内酸素センサー機構の発見

2011年8月29日

左から森教授、高橋特定助教

　森泰生地球環境学堂／工学研究科教授、高橋重成先端医工学研究ユニット特定助教の研究成果が、8月28日午後1時（ニューヨーク時間）にNature Chemical Biology online版にて公開されました。

研究の概要

　我々ヒトを含める好気性生物の生存において、「酸素（O2：分子状酸素）」は必要不可欠な物質である。しかし、同じ体内に取り込まれたO2は一部が過酸化水素や超酸化物イオンなどの活性酸素種に変化し、時として生物に対し「酸素毒性」を示す。高濃度のO2の吸引はヒトを呼吸器疾患、未熟児網膜症など、最悪の場合には死に至らしめうるのである。このようなO2が示す両義性に対応するために好気性生物は、体内に取り入れ可能なO2の分圧を感知し、組織へのO2供給を厳密に制御する仕組みを備えている。今回我々は、イオンチャネルタンパク質TRPA1が「O2センサー」としてこの両義性に対応するために機能することを突き止めた。

　TRPA1内のシステイン残基が酸化物に対して極めて高い感受性を示し、高O2濃度溶液中においてTRPA1はO2による酸化を受けて活性化・開口した。一方、TRPA1は低O2濃度溶液でも活性化・開口した。ここでは、O2濃度依存的なプロリン水酸化酵素による阻害から、TRPA1が低O2濃度で解放される機構が働いていることを発見したが、これは全く前例のない新しいイオンチャネルの活性化・開口機構を示すものである。活性化・開口したTRPA1は感覚神経細胞や迷走神経細胞などにイオン電流を生じ神経活動を引き起こした。さらに、TRPA1遺伝子欠損（TRPA1 KO）マウスにおいては、高O2および低O2ガス吸入に伴う迷走神経の活動と、それに伴う呼吸反射が著しく損なわれていることを確認した。TRPA1 KOマウスは、通常O2濃度下において肺障害および肺高血圧症を示すが、これらの症状は高O2および低O2濃度両環境下では、更に重篤化することも見出した。TRPA1 KOマウスでは、生体内O2センサーとしての機能が失われているものと考察される。すなわち、TRPA1が生体内のO2センサーとして機能し、O2の体内供給を厳密に制御することが示された。

　今回の研究は生命活動の根幹をなすO2に対する新たな生物学的理解を与え、感覚生物学全体に飛躍的な進歩をもたらすと考える。哺乳動物、特にヒトにおける大気中のO2の感知に関しては、旧来より化学受容器の中でも頸動脈小体が特に重要であると考えられ、頸動脈小体のglomus細胞における様々なO2センサー機構が乱立して提案されてきた。我々の研究は、肺や気管に感覚神経や迷走神経などが投射する化学受容器が、TRPA1を介して生体のO2感知に果たす重要な役割を新たに示したことになる。また今回、低O2分圧のセンサーに比べると見過ごされてきた、O2毒性を避けるための高O2分圧のセンサーにも光を当てることになった。すなわち、微生物、線虫、昆虫などのいわゆるより原初的な生物では広くみられる応答・行動様式である「酸素忌避」（oxygen avoidance）に準じる機能を哺乳類も備えていることを我々の研究は示唆し、進化生物学的に非常に興味深い知見である。さらに、我々の研究の意義として、大気中の海抜ゼロ地点におけるO2分圧変動を感知できるTRPA1のO2センサーとしての高い性能が挙げられる。この点は、通常飼育下においてTRPA1 KOマウスが示す上述の病理学的表現型が支持しており、TRPA1の微妙な狂いが神経因性疼痛や呼吸器障害など様々な疾患に関与しているとも考えられる。

TRPA1によるO2感知機構

新たな生体内酸素センサー機構の発見

研究の概要

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