2009年12月14日
岡村均 薬学研究科教授らの研究グループの研究成果が「Nature Medicine」誌に掲載されました。
写真は左から土居雅夫 薬学研究科講師、岡村教授
研究成果の概要
朝晩の食事、睡眠などの毎日の生活リズムは、人類発祥以来続いてきた安全な社会生活や健康な生活の基盤です。しかし、現代は長時間労働や交代制勤務などを強いられ、生体リズムシステムの維持が困難な状況に陥っているのが現状です。テレビやゲームによる睡眠時間の減少や、24時間営業のコンビニエンスストアなど、不夜城と化した人工的な生活環境変化の急速な浸透によりライフスタイルが劇的に変動し、生体リズムの異常に起因すると思われる健康障害は急増しており、きわめて今日的な緊急の医療問題となっています。このような社会的背景の中、生体リズム異常と生活習慣病の関連性を明らかにすることは現在最も重要な研究の一つとされています。
今回私共が着目した高血圧と生体リズムの関係は、高血圧の罹患率が昼夜交代勤務者において高いことなどから疫学的には知られていましたが、実際に生体時計（体内時計、生物時計biological clockともいう）と高血圧を結びつける分子機序についてはこれまで全く不明でした。そこで私共は、遺伝子改変によって生体リズムを消失させたマウス（Cry-null マウス）を利用し、病態検索を行いました。その結果、Cry-nullマウスは食塩を摂取することによって高血圧になることが分かり、それが副腎球状層で産生されるアルドステロンの過剰分泌に原因があることを明らかにしました（図1）。
DNAマイクロアレイ解析ならびにレーザーマイクロダイセション法を用いて副腎機能障害の原因分子を探ったところ、副腎の球状層に局在する新しいタイプの3β水酸化ステロイド脱水素酵素（3β-HSD）がCry-nullマウスでは過剰に発現していることが分かりました。興味深いことに、今回私共が見出した3β-HSD遺伝子は正常のマウスにおいては時計の制御を受けて概日性の発現変動を示しますが、時計機能を完全に失ったCry-nullマウスでは一日を通して常に高いレベルで発現が維持され、その結果として惹起される3β-HSDの酵素活性の上昇が副腎球状層におけるアルドステロンの異常産生を引き起こしていたのです（図2）。
 図１. Cry-nullマウスの血圧動態 正常マウスでは血圧の昼夜差が認められるが、Cry-nullではこのリズムが消失し、食塩負荷によって高血圧を呈す。血中アルドステロンをブロックするとCry-nullの血圧は低下する。 |  図2. Cry-nullマウスにおける副腎球状層3β-HSDの異常発現 左図： Cry-nullと正常マウスの副腎を用いたマイクロアレイ解析。リズムを調べるため一日6点で検索。Cry-nullの球状層3β-HSDのみが終日異 常に高い発現を示す。右図：球状層3β-HSD抗体を用いた免疫組織染色。この酵素は球状層に特異的な発現（赤色）を示す。 |
以上の結果は、時計遺伝子であるCryが副腎球状層特異的3β-HSDの発現制御を介して正常なアルドステロン産生の維持に寄与していることを示しており、このパスウェイの異常がリズム失調に伴う食塩感受性高血圧の発症機序において極めて重大なリスク要因となっている可能性を示しています。我々は、マウスのみでなく、ヒトの副腎でも球状層特異的3β-HSDサブタイプを見つけました。従って、このリズム異常に伴う食塩感受性高血圧の発見と副腎球状層特異的3β-HSDサブタイプの同定は、ヒトの高血圧病因の新局面を切り開いた極めて重要な所見であるといえます。
- 朝日新聞（12月14日夕刊 12面）、京都新聞（12月14日夕刊 10面）、産経新聞（12月14日夕刊 1面）、日刊工業新聞（12月15日 23面）、日本経済新聞（12月14日夕刊 14面）、毎日新聞（12月14日夕刊 12面）および読売新聞（12月15日 38面）に掲載されました。