二つの難病（脊髄小脳変性症および筋萎縮性側索硬化症）の症状を示す新しい遺伝性神経変性疾患とその原因遺伝子を発見

2011年6月17日

　小泉昭夫医学研究科教授と阿部康二岡山大学医歯薬学総合研究科教授の共同研究による研究成果が、国際科学雑誌The American Journal of Human Genetics（米国人類遺伝学会雑誌）に、日本時間の2011年6月17日（米国標準時間では16日）オンライン版（http://www.cell.com/AJHG.）で発表されました。

研究の概要

　脊髄小脳変性症は、映画やテレビの「1リットルの涙」で紹介されたように、主に小脳が障害される疾患で、歩くときにふらつく、手足の動きが悪くなる、ろれつが回らなくなるなどの症状があらわれ、病状が進むと多くの人が歩けなくなります。日本では10万人あたり5～10人の患者さんがいます。また筋萎縮性側索硬化症は筋肉を動かしている運動ニューロンを中心に障害がおこり、手足、のど、呼吸に必要な筋肉がやせて力が入らなくなる疾患です。わが国での頻度は10万人あたり2～7人と考えられています。これらの疾患は命にかかわる重要な機能が損なわれるのは言うまでもありませんが、患者さんの生活の質を大きく低下させる点からも患者さんの負担となっています。脊髄小脳変性症および筋萎縮性側索硬化症は、どちらも1993年に初めてそれぞれの原因遺伝子が発見されて以来、多くの原因遺伝子が見つけられてきました。しかし、原因遺伝子がどのように症状を発症させたり、小脳や運動ニューロンの神経細胞死を引き起こすのかは不明であり、治療の開発には至りませんでした。日本では脊髄小脳変性症および筋萎縮性側索硬化症とも特定疾患に指定されています。

　今回脊髄小脳変性症に特徴的な小脳障害に加え、病状の進展にともない筋萎縮性側索硬化症に類似した運動ニューロン障害を呈する新たなタイプの遺伝性神経変性疾患を見出し、脊髄小脳変性症36型と名付け、さらにその原因遺伝子を発見しました。我々は染色体20番の上に存在するNOP56という遺伝子のイントロンに存在するGGCCTGという6塩基のくり返し配列が数千個に増えていること（正常な人では3～9個）が脊髄小脳変性症36型の原因であることを突き止めました。このくり返し配列はRNAに転写されるとその異常な大きさのため分解されず、凝集物として患者さんの細胞の核内に蓄積します。この凝集物はタンパク質生成の重要なステップの一つであるスプライシングを制御する因子を吸着して枯渇させ、阻害することで小脳の障害を引き起こすと考えられます。また遺伝子上でくり返し配列のごく近傍に存在するマイクロRNA、MIR1292の量が患者さんの細胞では減少していることがわかりました。マイクロRNAは様々なタンパク質の翻訳を制御することで神経変性疾患・がんなどの発症に重要な役割を果たすことが最近明らかになり、注目を集めています。MIR1292はグルタミン受容体の翻訳抑制により、神経細胞の電気信号を制御していると推測され、MIR1292の減少が運動ニューロン障害に関与する可能性が見出されました。

　既に我々は現在脊髄小脳変性症36型の患者さんのご協力をいただきiPS細胞を作成しています。今後の展開として、iPS細胞を神経細胞に分化させることで病態を細胞レベルで再現し、詳細な分子メカニズムを明らかにすること目指します。特にRNA凝集物の分解薬やマイクロRNAの拮抗薬の開発を最終目標とした、治療薬開発を行うための細胞モデルとして期待されます。以上によりiPS細胞を用いたさらなる研究は脊髄小脳変性症および筋萎縮性側索硬化の発症メカニズムの解明、予防・治療法の開発に大きく貢献することが期待されます。

二つの難病（脊髄小脳変性症および筋萎縮性側索硬化症）の症状を示す新しい遺伝性神経変性疾患とその原因遺伝子を発見

研究の概要

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