2013年10月15日
左から小川教授、岸野助教
小川順 農学研究科教授、岸野重信 同助教、島 純 同特定教授（微生物科学寄附研究部門）、植田和光 物質－細胞統合システム拠点（iCeMS＝アイセムス）教授らの研究グループは、清水昌 京都学園大学教授、有田誠 東京大学薬学系研究科准教授、新井洋由 同教授、國澤純 医薬基盤研究所プロジェクトリーダー、清野宏 東京大学医科学研究所客員教授らとともに、腸内細菌における脂肪酸代謝の詳細を解明し、その代謝で特徴的に生じる脂肪酸が宿主の脂肪酸組成に影響を与えていることを世界で初めて明らかにしました。
この研究成果は、米国科学アカデミー紀要（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）の電子版（米国東海岸標準時2013年10月14日）に掲載されました。
背景
肥満にともなう脂質代謝異常症やメタボリックシンドロームの増加にともない、脂質の分解・吸収の主な場となる腸管内における脂質代謝に関心が集まっています。また、腸内細菌がヒトの健康に与える影響への関心も高まってきており、腸内細菌における脂質代謝に関する情報の収集が急務となっています。本研究グループは、腸内細菌の代表格であり食品産業においても広く活用されている乳酸菌を対象に、未開拓であった腸内細菌の脂質代謝を酵素レベル・遺伝子レベルで明らかにし、その代謝が宿主に与える影響を解析しました。
研究手法・成果
漬け物、キムチ、ザワークラウトなどの植物発酵食品中にもよく見られる乳酸菌Lactobacillus plantarumを用い、食用油中に広く含まれる脂肪酸（リノール酸）がどのように代謝変換されるかを解析したところ、脂肪酸生合成に見られる不飽和化とは逆の飽和化代謝が進むことを見い出しました。さらに、この飽和化代謝に関わる酵素として複数のタンパク質を同定するとともに、それぞれの酵素反応生成物の化学構造を明らかにしました。これらの結果に基づき、乳酸菌がリノール酸を多段階の反応を経てオレイン酸へと飽和化する代謝経路の全容を解明しました。
また、この代謝に関わる複数の酵素の遺伝子を特定し、その相同遺伝子の腸内細菌における分布を調べたところ、すべての酵素遺伝子を持つものや、部分的に持つものなど、さまざまな菌株が存在していることが判明しました。腸管内では、相同遺伝子を有する腸内細菌の協調的な作用により、リノール酸に代表される食品由来の不飽和脂肪酸が飽和化されると考えられました。
この不飽和脂肪酸の飽和化代謝においては、水酸化脂肪酸、オキソ脂肪酸、共役脂肪酸、部分飽和脂肪酸など、通常の脂肪酸代謝では生成しない特殊な脂肪酸が中間体として生成しました（図）。これらの飽和化代謝に特徴的な脂肪酸の組織分布を、腸内細菌を保持するマウスと腸内細菌を保持しない無菌マウスにおいて比較しました。その結果、初期代謝産物である水酸化脂肪酸が、腸内細菌を保持するマウスにおいて特徴的に多く存在することを見い出しました。この結果により、腸内細菌の脂肪酸代謝で特徴的に生じる中間体が、宿主の脂肪酸組成に影響を与えていることを明らかにしました。
波及効果
腸内細菌による脂肪酸の飽和化代謝の中間体には、腸管の蠕動運動を活発化するひまし油成分に構造が類似する水酸化脂肪酸、トマトの脂質代謝異常改善成分に構造が類似するオキソ脂肪酸、乳製品に含まれる抗肥満活性成分に構造が類似する共役脂肪酸、発がん抑制作用を有する部分飽和脂肪酸など、さまざまな生理機能が期待される脂肪酸が存在します。これらの脂肪酸の機能性脂質としての開発が期待されるとともに、機能性脂肪酸を腸管内で生成し得る乳酸菌のプロバイオティクスとしての開発も期待されます。
また、今回見いだされた腸内細菌の脂質代謝は、反芻動物由来の食品（牛乳、牛肉など）に含まれ健康に良いとされる共役脂肪酸、悪いとされるトランス脂肪酸の生成にも関わっています。したがって、乳製品中のトランス脂肪酸削減など、脂肪酸組成を制御する技術の開発につながると考えられます。
さらに、この代謝に見いだされた脂肪酸変換反応は、脂肪酸構造を有する種々の化成品原料の生産にも活用でき、物質生産触媒としての化学工業への応用も期待されます（図）。
図：腸内細菌脂質代謝の活用と展開
今後の予定
腸内細菌の脂肪酸代謝に依存して腸管内にて特異的に生成する脂肪酸が、宿主であるヒトの健康にどのような影響を与えるのかを明らかにしていきます。さらに、健康に良い効果が期待される脂肪酸を特異的に産生し得る乳酸菌を選抜し、そのプロバイオティクスとしての有用性を検討します。加えて、生活習慣病予防に向け、腸内細菌と食事に由来する脂質の組み合わせに関する新たな指針を探ります。また、機能性脂質や化成品の生産に向け、物質生産触媒としての乳酸菌機能開発に取り組みます。
本研究は、下記の支援を受けて実施されました。
- 文部科学省 京都大学21世紀COEプログラム 微生物機能の戦略的活用による生産基盤拠点
- 日本学術振興会 科学研究費助成事業 （19780056、16688004、18208009、23116506）、特別研究員奨励費、最先端研究基盤事業
- 新エネルギー・産業技術総合開発機構（NEDO） 産業技術研究助成事業、微生物機能を活用した高度製造基盤技術開発
- 科学技術振興機構 戦略的創造研究推進事業（CREST）
- 厚生労働省 厚生労働科学研究費補助金（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業）
- 農業・食品産業技術総合研究機構 生物系特定産業技術研究支援センター イノベーション創出基礎的研究推進事業
- ヤクルト・バイオサイエンス研究財団研究助成
- 発酵研究所（IFO） 寄付講座助成
書誌情報
[DOI] http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1312937110
[KURENAIアクセスURL] http://hdl.handle.net/2433/179285
Shigenobu Kishino, Michiki Takeuchi, Si-Bum Park, Akiko Hirata, Nahoko, Kitamura, Jun Kunisawa, Hiroshi Kiyono, Ryo Iwamoto, Yosuke Isobe, Makoto Arita, Hiroyuki Arai, Kazumitsu Ueda, Jun Shima, Satomi Takahashi, Kenzo Yokozeki, Sakayu Shimizu, and Jun Ogawa.
Polyunsaturated fatty acid saturation by gut lactic acid bacteria affecting host lipid composition.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America; published ahead of print October 14, 2013.
- 京都新聞（10月19日 27面）および日刊工業新聞（10月16日 21面）に掲載されました。