奥野恭史 医学研究科教授、荒木望嗣 同准教授、鎌田真由美 同研究員、片山量平 がん研究会主任研究員らの研究グループは、理化学研究所と共同で、肺がん治療に効果のあるオシメルチニブに耐性となった細胞に対して、現在ALK阻害薬として開発が進んでいるブリガチニブが有効であることを発見しました。さらにスーパーコンピュータ「京」による構造シミュレーションを行い、ブリガチニブの変異EGFR（上皮成長因子受容体）タンパク質に対する結合様式ならびに、その結合に重要な化学構造の推定に成功しました。
本研究成果は、2017年3月13日午後7時にNature Publishing Groupのオープンアクセス誌「Nature Communications」で公開されました。
研究者からのコメント
現在、がん医療では、患者さんのゲノム解析を通じて最適な薬剤治療を行う精密医療（Precision Medicine）が世界的に注目されています。本研究成果は、ゲノム解析にとどまらず、スーパーコンピュータによるシミュレーションによって新たな薬剤選択や医薬品開発の可能性を示すもので、現在世界的に進められている精密医療のさらに先を行く最先端医療を拓くものと期待しております。
本研究成果のポイント
- EGFR陽性肺腺癌の患者において、EGFR阻害剤治療中にT790M耐性変異による増悪がみられた際にはオシメルチニブを使用することが推奨されており、今後も多くの患者がオシメルチニブによる治療を受けることが想定される。
- オシメルチニブによる治療中、約2割の患者においてC797S変異が新たに出現してしまうことでオシメルチニブが無効になることが報告されているが、この耐性に対する有効な分子標的治療は確立していない。
- 本研究から、オシメルチニブ耐性となりC797S変異が確認された場合に、ALK阻害薬ブリガチニブとEGFR抗体の併用療法が有効である可能性があるが、実用化されるためには安全性と有効性を、今後臨床試験により評価する必要がある。
概要
肺がんは日本において現在がんによる死因の1位であり、さらなる増加が予測されています。EGFR遺伝子変異は進行非小細胞肺がんの3割から4割に見つかり、EGFR阻害薬が非常に高い効果を示しますが、1年程度で耐性を生じて再増悪してしまいます。この耐性のおよそ半数を占めるのがEGFR－T790M変異ですが、その耐性変異にも有効なEGFR阻害薬であるオシメルチニブが、日本でも処方可能となりました。しかしさらなる耐性の出現が確認されており、その原因の一つがC797S変異の追加（EGFR－T790M／C797S）であり、臨床応用された全てのEGFR阻害薬の効果がなくなることが報告されています。C797S変異はオシメルチニブ使用中患者のなかで約2割に出現することが報告されており、今後相当数の患者で認められることが予想されますが、現在この変異によって再増悪した時の治療法は明確ではありません。
そこで本研究グループは、現在すでに臨床応用されている、ないしは開発中の薬剤を中心にスクリーニングし、C797S遺伝子変異によりオシメルチニブに耐性となった細胞に対して、ALK融合遺伝子陽性肺がんに対する治療薬として開発中の、ALKチロシンキナーゼ阻害薬ブリガチニブが有効であることを発見しました。さらに、スーパーコンピュータ「京」を用いたたんぱく質構造シミュレーションを行うことで、ブリガチニブが変異EGFRにどのように結合してその機能を阻害しているか、結合に寄与度の大きい原子はどれかを推定することに成功しました。
図：（上）EGFR陽性肺がんに対する治療概要
（下）スーパーコンピュータ「京」による構造シミュレーションにて、ブリガチニブ（緑・水色表示）が3重変異のEGFR（灰色表示）に結合する様子が推定できた。
詳しい研究内容について
書誌情報
【DOI】 https://doi.org/10.1038/ncomms14768
【KURENAIアクセスURL】 http://hdl.handle.net/2433/219406
Ken Uchibori, Naohiko Inase, Mitsugu Araki, Mayumi Kamada, Shigeo Sato, Yasushi Okuno, Naoya Fujita, Ryohei Katayama.(2017). Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. Nature Communications, 8, 14768.
- 日本経済新聞（3月14日 42面）、毎日新聞（3月16日 29面）に掲載されました。
