浜地格 工学研究科教授、清中茂樹 同准教授、山浦圭 同研究員らは、脳などの中枢神経で機能する主要な抑制性の神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸(以下、GABA)を識別し、情報を伝達するタンパク質GABA A 受容体を蛍光センサーに改変し、特定の受容体に作用する薬剤を探索する新たな手法を開発しました。
本研究成果は2016年8月16日午前0時に英国科学雑誌「 Nature Chemical Biology 」のオンライン速報版で公開されました。
研究者からのコメント
左から、浜地教授、清中准教授、山浦研究員
GABA A 受容体作用薬に対する蛍光センサーの構築は、副作用のないGABA A 受容体作用薬の開発につながります。また、本研究で見いだした二つのGABA A 受容体作用薬（PPTおよびTBB）は、今後新たな向精神薬候補となり得るユニークな化合物です。加えて本研究手法は、構造情報が不十分で合理的な薬剤設計が難しかった他の細胞膜受容体を標的とした薬剤探索においても幅広く応用できると期待されます。
本研究成果のポイント
- タンパク質に蛍光の目印をつける手法により、受容体の構造を把握することなく薬剤探索が可能に。
- 開発した探索手法を用いて新規の薬剤候補2種を発見
- 向精神薬だけではなく、細胞膜受容体をターゲットとした他の薬剤探索へと応用できる。
概要
GABA A 受容体は抗うつ剤や抗不安薬といった向精神薬の標的であり、創薬標的として注目を集めています。これまでに開発されたGABA A 受容体へ選択的に作用する薬剤の多くは偶然発見されたものでした。その主な要因は、GABA A 受容体の構造が複雑であり十分に把握した上での合理的な薬剤設計が難しいこと、多種多様な化合物を効率的に探索する方法論の確立が困難だったことの二点です。
本研究グループは、独自に開発した、タンパク質の狙った部位に蛍光の目印をつける手法を使い、その蛍光強度の変化を手がかりに、タンパク質に結合する新たな薬剤を探索する手法を開発しました。また、本手法を用いることで、1280種類に及ぶ化合物の中から新たなアロステリック作用薬（あるタンパク質に本来結合する分子とは異なる場所に結合し、タンパク質の機能を変化させる薬剤）を見いだすことにも成功しました。
現在用いられている向精神薬は依存性や眠気などの副作用が問題となっていますが、本手法を用いて新たな候補物質を見つけることで、副作用のない創薬開発につながることが期待されます。
図：GABA A 受容体の薬剤結合部位の蛍光センサー化
a：GABA A 受容体の構造とその薬剤結合部位。GABA A 受容体には抗うつ剤、抗不安薬、麻酔薬、睡眠薬などさまざまな薬剤が結合する。
b：ベンゾジアゼピン結合部位の蛍光センサー化および共焦点顕微鏡観察結果。（1．ラベル化剤添加によって薬剤結合部位に目印（蛍光団、綠丸）をつける。 2．消光剤添加によって目印の蛍光を弱められる。3．ベンゾジアゼピン結合部位に作用する薬剤（ベンゾジアゼピンリガンド）の添加によって消光剤が追い出され、目印の蛍光が回復する。）
詳しい研究内容について
書誌情報
【DOI】
http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.2150
Kei Yamaura, Shigeki Kiyonaka, Tomohiro Numata, Ryuji Inoue, Itaru Hamachi. (2016). Discovery of allosteric modulators for GABAA receptors by ligand-directed chemistry. Nature Chemical Biology.
- 京都新聞（8月27日 10面）に掲載されました。
