星美奈子 医学研究科特定准教授（兼先端医療振興財団客員上席研究員）らの研究グループは、アルツハイマー病の脳で起こる神経細胞死の新たなターゲット分子を発見しました。
本研究成果は2015年7月27日の週に米国科学アカデミー紀要「PNAS」の電子版に掲載されました。
研究者からのコメント
今回、アルツハイマー病で起こる神経細胞死が、私達自身も予想していなかった、全く新しいシナプス膜タンパク質Na、K-ATPaseの異常によって起こることを発見しました。見つけた当初は非常に驚きましたが、詳細に解析していくうちに、今回見出した分子メカニズム は、アルツハイマー病で起きている現象を実に良く説明出来ることがわかりました。実験技術としても、試験管から患者脳まで多彩な技術を活用しており、多く の共同研究者との連携により論文を完成させています。
今回、新しい神経細胞死の分子メカニズムを見出しただけではなく、これが新しい治療法に繋がることも示し、実際に治療薬のシーズも見出しました。今後は、まだまだ実は謎の多いNa、K-ATPase自身の研究を行いながら、治療薬開発に繋がるような研究も続けていきたいと思っています。
概要
認知症の約6割を占めるアルツハイマー病では、神経細胞のシナプスにまず異常が起こり最終的には神経細胞自体が失われることで脳の高次機能が低下します。最近の仮説では、この神経細胞の傷害は、アミロイドβ（Aβ）と呼ばれる小さいタンパク質が、凝集し「Aβオリゴマー」と呼ばれる集合体を作ることで神経細胞に対する毒性を持つためと考えられてきました。しかしながら、神経細胞死の原因となるオリゴマーの実体と、その分子メカニズムは殆ど解明されていませんでした。
本研究グループは、これまでに、Aβが約30個集まって直径10～15nmのサイズの球状構造を取ることで強い神経毒性を持つようになることを発見し、この新たな球状構造体を「アミロスフェロイド（amylospheroids、以下ASPDと略）」と命名しました。さらに、ASPDを選択的に認識する抗体を作製し、この抗体を用いることで、アルツハイマー病患者脳内から ASPDを単離する方法を確立していました。
今回、神経細胞死におけるASPDのターゲット が、神経の生存と機能に極めて重要な役割を果たしているシナプスタンパク質「Na+、K+-ATPaseポンプのα3サブユニット（以下NAKα3）」であることを初めて発見しました。加えて、ASPDに結合する4アミノ酸のペプチドを発見し、このASPD結合ペプチドがASPD表面を覆い隠すことで、ASPDとNAKα3との相互作用を阻止し神経細胞死を抑制することが出来ることも発見しました。ASPD結合ペプチドの分子サイズは低分子化合物に匹敵するほど小さく、アルツハイマー病で起こる神経細胞死に対する新たな治療薬開発への道を拓きました（図）。
ASPDはNAKα3に結合し神経細胞死を誘導します（左）。ASPDに選択的なペプチドあるいはペプチド類縁化合物によってASPD表面をマスクすることでNAKα3への結合を阻害し、ASPDによる神経細胞死を抑制することが可能です（右）。
詳しい研究内容について
書誌情報
[DOI] http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1421182112
[KURENAIアクセスURL] http://hdl.handle.net/2433/199653
Takayuki Ohnishi, Masako Yanazawa, Tomoya Sasahara, Yasuki Kitamura, Hidekazu Hiroaki, Yugo Fukazawa, Isao Kii, Takashi Nishiyama, Akiyoshi Kakita, Hiroyuki Takeda, Akihide Takeuchi, Yoshie Arai, Akane Ito, Hitomi Komura, Hajime Hirao, Kaori Satomura, Masafumi Inoue, Shin-ichi Muramatsu, Ko Matsui, Mari Tada, Michio Sato, Eri Saijo, Yoshiki Shigemitsu, Satoko Sakai, Yoshitaka Umetsu, Natsuko Goda, Naomi Takino, Hitoshi Takahashi, Masatoshi Hagiwara, Tatsuya Sawasaki, Genji Iwasaki, Yu Nakamura, Yo-ichi Nabeshima, David B. Teplow, and Minako Hoshi
"Na, K-ATPase α3 is a death target of Alzheimer patient amyloid-β assembly"
PNAS, Published online before print July 29, 2015
- 京都新聞（8月1日 28面）、日刊工業新聞（8月3日 17面）、日本経済新聞（8月1日夕刊 8面）、毎日新聞（8月1日夕刊 6面）、読売新聞（8月1日 2面）および神戸新聞（8月1日 27面）に掲載されました。
